Las neuronas cambian su propio ADN 06.05.2015

La estabilidad del ADN es la clave para una vida larga y feliz, por lo que la célula trata de eliminar todas las mutaciones con la ayuda de máquinas moleculares especiales. Por supuesto, aquí podemos recordar el fenómeno del entrecruzamiento, que ocurre, por ejemplo, durante la maduración de las células germinales (y en las células en división en general): durante el entrecruzamiento, se produce un intercambio a gran escala de fragmentos de ADN entre cromosomas homólogos. .

Sin embargo, este proceso está bajo un control cuidadoso y todavía está ligado a la división celular. En cuanto a los otros casos de inestabilidad del genoma, surgen bien por causas externas (como la radiación mutagénica), bien por el trabajo poco preciso de las máquinas moleculares implicadas en la duplicación y reparación del ADN. Una célula normal y saludable trata lo más cerca posible de monitorear los cambios en los cromosomas y, si es posible, restaurar todo como estaba.

Aún más sorprendentes son los resultados del grupo de investigación de Hongjun Song en la Universidad Johns Hopkins. Él y sus colaboradores descubrieron que las neuronas cerebrales normales y maduras están constantemente realizando cambios en su propio ADN utilizando marcas epigenéticas. Como saben, para cambiar la actividad de un gen en particular, la célula no necesita interferir con la secuencia de nucleótidos, basta con proporcionar al gen marcadores especiales que lo harán menos atractivo para las proteínas que sintetizan el ARN. Estos marcadores son grupos metilo que se unen a la base nitrogenada de la citosina, una de las cuatro "letras" del código genético. (Entre paréntesis, por si acaso, notamos que las marcas de metilo y la regulación epigenética en general están lejos de ser la única forma de controlar la actividad de los genes).

La metilación del ADN es fácil, pero sucede que la etiqueta debe eliminarse de la citosina. Esto ya no es tan fácil de hacer, y aquí se inicia toda una cadena de reacciones y, en el camino, se corta la "letra" etiquetada y se inserta citosina ordinaria, no metilada, en su lugar. Es decir, se forma un agujero en una de las cadenas de ADN, que es un elemento fuerte de inestabilidad; después de todo, alguna otra "letra" puede llegar aquí por error, y obtendremos una mutación real. Sin embargo, los procesos de metilación y desmetilación del ADN son bastante activos en las células de los mamíferos, incluso en un órgano tan “delicado” como el cerebro, que generalmente está protegido al máximo de un ambiente externo impredecible y del resto del cuerpo.

En su artículo en Nature Neuroscience, los autores escriben que en las neuronas del cerebro del ratón, la actividad de desmetilación estaba claramente asociada con la plasticidad de las células sinápticas. La plasticidad sináptica se entiende como la capacidad de una neurona para regular la fuerza de la conexión interneuronal con sus vecinas; gracias a ella, el impulso en la cadena puede debilitarse o aumentar. A nivel molecular, esto se puede ver por cómo cambia la cantidad de neurotransmisores que transmiten una señal de una neurona a otra, y cómo cambia la cantidad de receptores de neurotransmisores en el "lado receptor": cuanto más amplio es el rango de cambios, mayor la plasticidad de la neurona. Entonces, cuando el gen Tet3, que suprime la desmetilación, se desactivó en las células cerebrales, aumentó la plasticidad sináptica; por el contrario, cuando se estimuló la actividad de Tet3, disminuyó la plasticidad.

Otros experimentos demostraron que el gen Tet3 afecta el nivel de la proteína sináptica GluR1, que solo sirve como receptor de neurotransmisores. Si las neuronas comenzaban a responder al estímulo más insignificante, la actividad de Tet3 aumentaba y, como resultado, el nivel del receptor GluR1 disminuía, es decir, las células dejaban de responder a los más mínimos cambios en los impulsos, las sinapsis volvían al modo estándar de operación. Pero lo contrario también podría ser cierto: si la actividad de las sinapsis se redujo en gran medida, en Tet3 también disminuyó, por lo que aumentó el nivel de GluR1, lo que, a su vez, se reflejó en el trabajo de las sinapsis. La actividad del gen responsable de la desmetilación se podía ver por el estado del ADN, por la frecuencia con la que se cortaba un nucleótido.

La plasticidad sináptica está asociada con la capacidad de aprender; se cree que cuanto más, mejor para el cerebro. Pero obviamente debe tener algún tipo de reguladores, uno de los cuales inesperadamente resultó ser el gen Tet3, que reacciona a los cambios en la actividad de los contactos interneuronales. Por supuesto, surge la pregunta de cómo exactamente esta "microcirugía" del ADN, es decir, el corte constante de letras de una secuencia de nucleótidos, afecta la capacidad de las sinapsis para responder a diferentes señales. Es posible que las brechas en las cadenas de ADN recaigan precisamente en aquellos genes que afectan directamente la fuerza y ​​​​la sensibilidad de las sinapsis, pero lo que sucede exactamente allí solo se puede saber a partir de investigaciones adicionales.