Estrés heredado 30.10.2015

Recientemente, cada vez más a menudo dicen que la forma de vida de los padres, su experiencia de vida, afecta cómo serán sus descendientes. Por ejemplo, el hambre o el estrés psicológico que tuvo que soportar la generación anterior afectará la psicología y el metabolismo de la próxima generación.

Hace dos años, investigadores de la Universidad de Emory publicaron un artículo en Nature Neuroscience en el que decían que los ratones asustados tenían bebés que temían lo mismo que sus padres. Otro ejemplo bien conocido es la mayor predisposición a la diabetes y la obesidad en los hijos y nietos de mujeres holandesas que sobrevivieron a la famosa hambruna del invierno de 1944. (Aquí, tal como lo entendemos, el punto no está en las características específicas de la hambruna holandesa, sino en el hecho de que los biólogos y los médicos prestaron atención a esta situación histórica y trataron de investigarla). Estas observaciones se han acumulado ahora, repetimos. , ya es suficiente, pero aquí hay un problema: ni el hambre, ni el estrés psicológico, ni otras influencias similares del exterior crean mutaciones, no cambian el código genético expresado en la secuencia de nucleótidos en el ADN. Surge la pregunta de cómo entonces todo esto se hereda.

Se cree que tales efectos deben su existencia a mecanismos epigenéticos que controlan la actividad de los genes. Los hay de varios tipos, siendo los principales la metilación de las bases nitrogenadas del ADN, la modificación de las histonas (proteínas de empaquetamiento del ADN) y la acción de los ARN reguladores. Tanto los grupos metilo como las histonas modificadas y los ARN reguladores pueden cambiar el funcionamiento de ciertos genes durante mucho tiempo, casi toda la vida, y dichos mecanismos a menudo se activan bajo la influencia de factores externos. Además, según algunos datos, la naturaleza de los cambios epigenéticos se puede heredar. Sin embargo, cómo sucede exactamente esto, y si sucede, sigue siendo un debate acalorado.

Para pasar a la siguiente generación, las modificaciones deben conservarse en las células germinales, pero por el momento, todos los experimentos indican que en los animales, cuando las células germinales maduran, se borran todas las marcas epigenéticas. Pero hace dos años, Science publicó un artículo que afirmaba que en algunas partes del ADN de las células germinales aún se conservan esas marcas (en ese artículo hablábamos de la metilación del ADN). Y el año pasado, expertos de la Universidad de Zúrich informaron que algunos ARN reguladores pueden servir como portadores de experiencias estresantes de padres a hijos: después de estresar a los ratones, aparecieron moléculas reguladoras tanto en el hipocampo y el suero sanguíneo como en los espermatozoides. Y los cachorros, que se obtuvieron después de la fertilización con dichos espermatozoides, demostraron en comportamiento y metabolismo las mismas características post-estrés que tenían sus padres.

Todo indicaba que al menos los escenarios epigenéticos asociados a los ARN reguladores podrían transmitirse de generación en generación. Solo quedaba confirmar directamente la relación causal entre dichos ARN y el efecto transmitido. Esto fue hecho por Tracy Bale y sus colegas de la Universidad de Pensilvania. Hasta la fecha, han acumulado evidencia de que las crías de machos que fueron sometidos a estrés (ya sea un ruido blanco constante, o el olor de un depredador, o una restricción regular de la movilidad) reaccionan a tales circunstancias ya más débiles, lo que, en particular, se nota en un nivel más bajo la hormona del estrés corticosterona. Por otro lado, se encontró que varios tipos de ARN reguladores se acumulan en los espermatozoides de ratones paternos estresados ​​(más precisamente, se denominan microrreguladores, microARN, debido a su pequeño tamaño en comparación con otras clases de ARN).

En sus nuevos experimentos, descritos en un artículo en PNAS, los investigadores tomaron miARN y los inyectaron en óvulos fertilizados de ratones normales, después de lo cual se implantaron en hembras y esperaron a que aparecieran los ratones. Posteriormente, mostraron la misma respuesta disminuida al estrés que los nacidos directamente de machos asustados. Era obvio que todo se trataba de microARN extraños, porque todo el material genético provenía de padres comunes, que no se asustaban por nada.

Por lo general, los microARN suprimen la actividad de los genes. Como era de esperar, algunos genes en los óvulos no funcionaron después de la introducción de los ARN reguladores. Los autores del trabajo también intentaron analizar el estado del hipotálamo, una glándula cerebral que controla un gran número de reacciones fisiológicas y conductuales (desde el sueño y la alimentación hasta la reproducción). El nivel de corticosterona, entre otras cosas, depende del hipotálamo. De hecho, en ratones que crecieron a partir de óvulos fertilizados tratados con miARN, algunos genes funcionaron de manera diferente; curiosamente, estaban relacionados con el colágeno y las proteínas de la matriz extracelular. No está del todo claro cómo se relaciona esto con la respuesta al estrés. Es posible que los cambios en la síntesis del colágeno del tejido conectivo y las proteínas de la matriz afecten la permeabilidad de la barrera hematoencefálica que se encuentra entre la sangre y el cerebro, lo que, a su vez, afecta la sensibilidad del hipotálamo a las señales de estrés.

En general, queda por ver cómo los cambios en la actividad genética durante las primeras etapas de desarrollo conducen a cambios en respuesta al estrés. Los ARN microrreguladores aparentemente actúan indirectamente aquí: su nivel no se renueva cada vez después de la división celular, y en el cerebro de ratones adultos su número se vuelve bastante normal. Por otro lado, sería interesante averiguar a través de qué mecanismos moleculares el estrés puede afectar a los miRNA en los espermatozoides, y qué ocurre en este caso con los espermatozoides de las próximas generaciones. Finalmente, la respuesta al estrés tiene una estructura bastante compleja, y diferentes aspectos de la misma bien pueden estar asociados con diferentes ARN.

Los datos obtenidos son bastante consistentes con los resultados del grupo de Zurich, de los que hablábamos más arriba: también hablaron del efecto del estrés, el microARN y las células germinales masculinas. Por cierto, no solo el estrés, sino también la obesidad pueden transmitirse a través de la línea masculina, y parece transmitirse solo a los hijos varones: investigadores de la Universidad de Ohio informaron esto hace varios años (aunque esos experimentos se realizaron nuevamente en ratones). Tenga en cuenta, sin embargo, que todavía está bastante lejos de cualquier conclusión médica y clínica: todavía no sabemos en qué condiciones funciona la herencia epigenética y cómo separar la "genética" de la "epigenética" en condiciones normales, no de laboratorio.